Mientras que los ensayos clínicos destinados al desarrollo de un tratamiento específico contra COVID-19 aun no han tenido éxito, todavía siguen en activo centenares de ellos. Los resultados positivos han permitido la aprobación de unos pocos fármacos que, inicialmente destinados a otras enfermedades, consiguen con mayor o menor eficacia contener la enfermedad.
Esta reutilización de medicamentos ya existentes es un proceso conocido como reposicionamiento de fármacos. Su objetivo es encontrar nuevas indicaciones terapéuticas para los medicamentos ya conocidos y utilizados. Es decir, utilizar viejos medicamentos para nuevas enfermedades.
Este ha llevado a que antivirales de uso contra la gripe, la hepatitis o el ébola, como el remdesivir y los últimos incorporados paxlovid y molnupiravir, se utilicen ya contra las fases más graves de la COVID-19.
Ahora hay muchos medicamentos estudiados en el marco del reposicionamiento (algunos ejemplos se muestran en la tabla inferior). Una de las últimas propuestas es el uso del sildenafilo, más conocido por todos como viagra. ¿Cómo ha llegado este fármaco hasta aquí?
Óxido nítrico y Sildenafilo
Entre los centenares de ensayos aún en investigación hay varios que están explorando específicamente aprovechar la capacidad vasodilatadora del óxido nítrico. Este tiene una acción demostrada sobre el flujo sanguíneo.
El óxido nítrico, cuya fórmula química y abreviatura es NO, es un gas incoloro y soluble en agua. Actúa como molécula señalizadora, es un mensajero, y está involucrado en multitud de procesos relacionados con la vasodilatación de las paredes de venas y arterias (endotelio vascular) ejerciendo un potente efecto sobre las mismas. Está indicado, por ejemplo, para tratar la insuficiencia respiratoria en recién nacidos o la hipertensión pulmonar en cirugías cardiacas en niños y adolescentes.
El sildenafilo, principio activo de la Viagra, aumenta el efecto vasodilatador del óxido nítrico al relajar los músculos y mejorar el flujo sanguíneo en diversos órganos del cuerpo.
Como se observa en la figura, el sildenafilo actúa sobre una proteína denominada PDE5 que se encuentra principalmente en la pared de las células (endotelio) del músculo liso de los pulmones y el pene, inhibiendo la vasoconstricción y actuando sinérgicamente con el efecto vasodilatador del NO.
Por esta razón, varios grupos de investigación están iniciando ensayos clínicos para determinar el efecto conjunto del sildenafilo y el óxido nítrico en el tratamiento de los síntomas, sobre todo pulmonares, que causa la COVID-19.
La viagra, un descubrimiento casual
Pfizer estaba probando en la década de 1980 un fármaco para el tratamiento de la angina de pecho, el sildenafilo. Este principio activo actuaba sobre las arterias coronarias aumentando el flujo sanguíneo al corazón.
Sin embargo, el sildenafilo se reservaba una sorpresa que afloró en los ensayos clínicos: los voluntarios participantes en los ensayos refirieron un efecto secundario inesperado en forma de erecciones sorprendentemente fuertes y persistentes. Se descubrió así, de forma totalmente casual, un fármaco para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Estos datos se confirmaron posteriormente en ensayos clínicos masivos. Más tarde, en 1998, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) aprobó el sildenafilo, comercializado como viagra, uno de los mayores éxitos del reposicionamiento.
Ventajas del reposicionamiento
La estrategia de reposicionamiento ofrece varias ventajas frente al desarrollo de un medicamento nuevo. Para empezar, el riesgo de fracaso, que en el desarrollo de fármacos es elevado, es más bajo. Es así porque el fármaco reposicionado ha demostrado ser seguro pues ha superado las fases clínicas y ya se está utilizando.
Además, los tiempos de desarrollo también se reducen ya que la mayor parte de los ensayos de seguridad y de formulación ya están completados. En tercer lugar, se requiere menos inversión.
En conjunto, estas ventajas resultan en un menor riesgo y un retorno de la inversión más rápidos. De hecho, se estima que el coste de introducir en el mercado un medicamento reposicionado es de 300 millones de dólares, frente a los 2 mil ó 3 mil de uno nuevo.
Por tanto, el reposicionamiento es una forma de acelerar y abaratar el proceso de desarrollo de medicamentos. Además, permite rentabilizar el ciclo de vida de los mismos.
Reposicionamiento en el contexto de la covid-19
La importancia del reposicionamiento de fármacos en la búsqueda de tratamientos para la COVID-19 queda patente en el hecho de que, solo en España, en enero de 2022, un 70.3 por ciento de los ensayos clínicos en curso para esta enfermedad se encuadran en el reposicionamiento terapéutico.
No solo eso. Desde el comienzo de la pandemia se lanzaron varios macroensayos a nivel internacional al respecto. Destacan Solidarity, promovido por la OMS, y Recovery, financiado por la Universidad de Oxford. Ninguno arrojó resultados concluyentes para los fármacos originalmente incluidos, pero los estudios continúan con nuevas propuestas de medicamentos.
En la tabla se recogen ejemplos de los compuestos que se están utilizando.
Proceso de desarrollo de fármacos más sostenible
En los últimos años han surgido modelos para que el desarrollo de fármacos sea un proceso más sostenible y contribuya a una economía circular. Entre ellos, los 10 principios de sostenibilidad publicados recientemente por Wynendaele aplicables a las primeras etapas del desarrollo de fármacos.
Dado que los medicamentos son una parte crucial del sistema de salud, es necesario y socialmente justo que todo el mundo tenga un acceso igualitario a ellos.
Enfermedades que no tienen cura o enfermedades olvidadas pueden no resultar prioritarias teniendo en cuenta la relación entre coste y beneficio. En estos casos, el reposicionamiento juega un papel estratégico, al igual que en nuevas enfermedades infecciosas como la COVID-19.
Las oportunidades que ofrece el reposicionamiento, derivadas de datos del mundo real y de la utilización de la Inteligencia Artificial, pueden catalizar soluciones para estas necesidades clínicas no satisfechas y acelerar una distribución socialmente justa de la atención médica en todo el mundo.
Serendipia
El reposicionamiento de fármacos ha ocurrido en muchas ocasiones por serendipia o casualidad. Además de la famosa viagra, hay otros también muy conocidos como la talidomida que se utiliza actualmente para tratar ciertos tipos de cáncer como el mieloma múltiple o como tratamiento del eritema nodoso leproso severo.
Otro caso curioso es el minoxidil, originalmente indicado para el tratamiento de úlceras. En ensayos con perros, el compuesto no curó las úlceras, pero demostró ser un poderoso vasodilatador y pasó a estudiarse como medicamento antihipertensivo, indicación para la que fue aprobado en 1979 con administración oral.
Pero durante los ensayos clínicos se descubrió que algunos de los participantes en el estudio presentaban un aumento en la cantidad del vello corporal y se reformuló también como tratamiento tópico para revertir la caída del cabello.
Asistimos pues, a un nuevo intento de reposicionamiento del sildenafilo, aprovechando su efecto ya conocido sobre la acción vasodilatadora del NO, que podría desembocar en el futuro en una terapia para COVID-19 que, probablemente, tendría una acogida muy favorable.
No nos cabe duda de que los resultados de los ensayos serán esperados con gran interés. Pero hasta que no esté comprobado, deberemos seguir la prescripción recomendada y evitar la automedicación, por mucho gusto que causen los efectos secundarios.
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*Por María Mercedes Jiménez Sarmiento, María del Carmen Fernández Alonso y Nuria Eugenio Campillo.
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